リンチ症候群患者に生じたがんのMSI

リンチ症候群とすでに判明している患者に生じた固形がんで改めてMSI検査を行う必要があるのでしょうか。

1994年の報告

これについては関連する報告がCancer Res 1994にありました。当時はMSI-HやdMMRではなくRER（replication error） phenotypeとされており、またリンチ症候群も現在のように遺伝学的確定診断を行うのではなく家系図や既往などに基づく臨床診断を主たる診断根拠としてHNPCCと称されていましたので（1991年のInternational Collaborative Groupの診断基準*1）、現代とは疾患概念が若干異なることに留意が必要です。

Replication errors in benign and malignant tumors from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients - PubMed

A replication error (RER) phenotype has been documented both in sporadic colorectal tumors and in tumors from patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC). In the current study 8 of 49 (16%) sporadic colorectal cancers (CRCs) and 25 of 29 (86%) CRCs from HNPCC patients were found …

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8137274/

この論文の中では大腸癌一般ではRERは12%の患者で陽性であったのに対して、HNPCC患者に生じた大腸癌ではRERが86%で陽性であったということが示されています。また2番染色体の異常を評価することでMSH2の機能異常を見ているようですが、MSH2以外のミスマッチ修復遺伝子についてはMSH2ほどの検討がされておらず、いまのリンチ症候群に関する遺伝学的検討とはかなり様相が違っている模様です。使用されているマイクロサテライトマーカーも代表的なものとして7個が示されており、これも現在の5個と違っています。

なお、遠位大腸に生じたRER陽性大腸癌はHNPCCとの関連が強いが近位大腸にはHNPCCと関係ないRER陽性大腸癌も生じることがあるなど、比較的現在のMSI-H大腸癌に共通する特性ももちろん見て取れます。

臓器横断的ゲノム診療のガイドライン第2版の記載

上記の論文を根拠として、臓器横断的ゲノム診療のガイドライン第2版（2019年10月）では「既にリンチ症候群と診断されている患者に発生した腫瘍の際、抗PD-1/PD-L1抗体薬の適応を判断するためにdMMR判定検査は勧められるか？」というCQ1-5（26ページ）で「推奨する」となっています。リンチ症候群の患者で発生する腫瘍が必ずしもdMMRとは限らないことや、もしその患者に生じた固形がんがMSI/pMMRであったときに患者への不利益が大きいためです。

リンチ症候群患者でもEGFR変異陽性肺癌やBCR-ABL融合遺伝子を持つ白血病などのMSI以外のドライバー遺伝子異常に起因する悪性腫瘍が生じうることを考えると、リンチ症候群を素因に持つからと言ってミスマッチ修復機能欠損以外の発癌機序による発癌が無いわけではないことは容易に想像できます。

ただ、この理由自体はもっともであり同意できるところですが、しかし1994年のCancer Resの論文当時とはリンチ症候群の疾患概念もMSI-H/dMMRの診断方法もかなり変わってきているのでリンチ症候群患者に生じた固形がんのMSI-H/dMMRの割合がどの程度なのかを現代の基準で照らし合わせた値が知りたいという気持ちも少しあります。

（追記）古い論文に出てくるMSS-HNPCCとは何なのか

現在はHNPCCは事実上リンチ症候群とほぼ同義と扱われていることが多いのですが、HNPCCに関連する少し古め(？)の論文を見ているとまれにMSS-HNPCCという疾患群に遭遇することがあります。

たとえば、少し古い本ですが「Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: New Insights for the Healthcare Professional: 2011 Edition」では大腸癌が次の4つに分けられると書かれています。

• Microsatellite stable, Amsterdam positive
• Lynch syndrome cancers (with identification of mismatch repair mutations)
• Sporadic MSS
• Sporadic MSI

このうち2番目から4番目はすぐ理解できます。3番目がもっとも典型的な散発性大腸癌であり、4番目はBRAF変異を伴ったり右側に出現するタイプの非遺伝性のMSI大腸癌です。2番目はリンチ症候群に発生する大腸癌でミスマッチ修復異常がありMSIとなります。さて、1番目は何でしょうか。

これまた少し古い文献ですが2014年のFamilial CancerにはMSSを呈するHNPCCとして「Familial Colorectal Cancer type X」なる表現が出ています*2。ここではアムステルダム基準IまたはIIを満たすものをHNPCCと定義し、そのうちミスマッチ修復遺伝子の異常を認めるものをリンチ症候群としつつ、一方でミスマッチ修復遺伝子の異常を認めないものをMSS-HNPCCとしています。つまり、HNPCCをゲノム・分子遺伝学的に定義する前に家族歴などの臨床情報で定義してしまっているわけです。

このように臨床的表現型で分類しようとしてしまうと、おそらくattenuated FAP（APC遺伝子異常を持ちながらも表現型は強くはなく大腸腺腫が100個未満のもの）やMUTYH関連ポリポーシスも相当混ざり込んできますので、もう何が何やらということになります。ちなみにMUTYH関連ポリポーシスは常染色体劣性遺伝であることに注意が必要です。

Cancer risk and overall survival in mismatch repair proficient hereditary non-polyposis colorectal cancer, Lynch syndrome and sporadic colorectal cancer

Mismatch repair proficient hereditary non-polyposis colorectal cancer (MSS-HNPCC) encloses a heterogeneous group of families consisting of different unknown genetic syndromes and/or aggregations cases. The lack of information about the hereditability of cancer risk in these families makes it difficult to carry out an individualized Genetic Counseling. Therefore, deep description of such families becomes important for a better classification and search for underlying susceptibility causes. The aim of this study is to describe and compare the clinical, morphological features, tumor KRAS status and overall survival in MSS-HNPCC, Lynch and sporadic colorectal cancer. A total of 37 MSS-HNPCC families, 50 Lynch families and 612 sporadic CRC were included. Clinical and morphological data were evaluated by reviewing medical and pathology reports of 55, 69 and 102 tumors respectively. KRAS/BRAF status were detected by allele specific real-time PCR. Standardized incidence ratios (SIR) were calculated among 602 MSS-HNPCC relatives and 668 Lynch relatives. Main features distinguishing MSS-HNPCC were diagnosis age (55.1 ± 12.6), preferential distal location (76 %), polyp detection (45 %) and familial colorectal cancer incidence (SIR = 6.6). In addition, we found increased incidences rates for kidney, stomach and uterus tumors. KRAS mutation rates were similar in the study populations (48.8 ± 5.8) but higher than those described before by Sanger sequencing. MSS-HNPCC overall survival was similar to Lynch in B Dukes’ stage tumors and between Lynch and sporadic in C stage tumors. Anatomical and morphological data of MSS-HNPCC are consistent with other described populations. Our studies disclose an increased HNPCC-extracolonic tumors incidence and improved overall survival in MSS-HNPCC families.

https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10689-013-9683-2

というわけで、HNPCCあるいはリンチ症候群の定義自体が時代によって少しづつ変遷していっているので、やはり論文で同じ用語が使われていてもそれは臨床的遺伝性大腸癌なのか分子遺伝学的遺伝性大腸癌なのかを意識しながら論文を読む必要がありそうです。

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更新日：2020-06-02 閲覧数：1563 views.