腫瘍学レ点ノート

2020-06-03

ASCO2020 JCOG0603 感想まとめ

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#ASCO20は盛況のうちに終了し、非常に興味深い注目演題も多数発表されていました。このページでは、その中でも日本の消化器癌オンコロジストから特に注目を集めていた演題JCOG0603に関するTwitterで拾った声をまとめています。

JCOG0603とは

JCOG0603の正式名称は「大腸癌肝転移切除後患者を対象としたフルオロウラシル/l-ロイコボリンとオキサリプラチン併用補助化学療法(mFOLFOX6) vs. 手術単独によるランダム化II/III 相試験」です。

JCOG0603(臨床研究情報ポータルサイト)
https://rctportal.niph.go.jp/s/detail/jr?trial_id=jRCTs031180285

遠隔転移切除後の術後化学療法を行うべきかどうか

これまでの臨床試験結果などから、大腸癌のIII期までではフッ化ピリミジン系とオキサリプラチンの術後化学療法の有用性が確固たるエビデンスとして認められています。一方で、切除不能のIV期の大腸癌でもすでに種々の全身化学療法に関するエビデンスの蓄積が進んでいて、治療は世界規模でほぼ統一されたコンセンサスあるガイドラインに基づいて行われています。しかしIII期大腸癌と切除不能大腸癌の間、他臓器転移があるIV期だがその転移巣も含めて切除ができるという切除可能なIV期の場合は、その切除後の術後化学療法(補助化学療法)をどのようにすべきかという点についてはエビデンスが乏しい領域でした。

そして、このJCOG0603は肝転移があるIV期大腸癌で肝切除を行った後に術後化学療法(mFOLFOX6)を行うべきかどうかというクリニカルクエスチョンに対する一つの答えをもたらす大規模な臨床試験として、以前から多くの消化器癌オンコロジストから注目を集めていたのでした。

無効中止

しかも、JCOG0603自体が2020年2月12日に中止されるという情報が流れて、無効中止という意外な結果にざわついていたことも一層この試験結果の発表に注目が集まる理由になっていました。臨床研究情報ポータルサイトには「研究実施計画書 12.6.1. 中間解析による試験早期中止に該当し、効果・安全性評価委員会から試験早期中止勧告が出され、研究代表医師およびグループ代表者が試験早期中止を決定した」ということが記載されています。

大腸癌治療ガイドライン医師用2019年版の記載

大腸癌治療ガイドライン医師用2019年版ではCQ19として「遠隔転移巣切除後の補助化学療法は推奨されるか?」というクリニカルクエスチョンを設けて、これに対する答えとして「肝転移治癒切除後の術後補助化学療法を行うことを弱く推奨する(推奨度2、エビデンスレベルB)」と記載していました。「肺転移など肝転移以外の遠隔転移巣治癒切除後」についても推奨度2、エビデンスレベルBとして術後補助化学療法を行うことを弱く推奨しています。

実はこのガイドライン改訂の前のパブリックコメントでもJCOG0603の結果を待つべきという意見があったのですが、「再発抑制効果が示されておりサイドの肝切除実施を避けるという点で患者の利益となり得る」ということで上記の推奨となっていたのでした。

JCOG0603以前の臨床試験

JCOG0603以前にも肝転移切除後の術後化学療法に関する臨床試験はありました。たとえばFFCD09002試験*1は肝転移治癒切除後に手術単独群と5FU+LV群を比較した試験です。この試験では5年間DFS率は5FU+LV群が有意に良好でしたが、OSは有意差を認めないとの結果でした。また別の試験*2もUFT+LVを術後化学療法として行って手術単独群と比較を行いましたが、3年DFS率は有意に良好でしたがOSにはやはり差を認めませんでした。いずれもレジメンがオキサリプラチンを含まないレジメンですが、術後化学療法を行った群ではDFSは改善するがOSは改善しないとの結果になっていました。

今回のASCO2020での発表

https://meetinglibrary.asco.org/record/185468/abstract

今回のASCOで発表されたJCOG0603も、上述の試験と同様にDFSは有意に改善するがOSは改善しないとの結果でした。3年DFS率は41.5→53.2%(HR 0.63)で有意に改善を認めましたが、3年OS率は91.8→87.2%で5年OS率は83.0→71.2%でした(いずれもITT解析、有意差なし)。

ネット上の反応

これについては残念な結果ではありましたが、色々と考えることが多い試験でしたのでTwitterでも様々な感想があがっていました。

再発検出のしにくさ

オキサリプラチンは肝臓に類洞障害をきたし、肝臓内に生じた微小な再発病変を早期に検出しにくくなっていた可能性が言及されていました。

再発する癌としない癌のbiologyの違い

早期に再発する群は悪いbiologyを持った腫瘍であり、そもそも術後化学療法が有効でなかった群は肝切除を試みるべきではなかった群とも言える…。これに関する解決策としては、将来的には術後化学療法ではなく術前化学療法を行うという臨床的解決策があるかも??

JCOG0603は15年以上前から企画された試験なのでRAS、BRAF、MSI、腫瘍の左右局在、CMSサブタイプなどの層別化があまり考慮されていません。大腸癌と一口に言っても化学療法感受性や術後再発の差があるので、何らかのbiologyの検討が加えればより最適な術後化学療法が選べるようになるという考え方もできます。

年齢での層別化などでより化学療法の恩恵が受けられる層を抽出するということも必要になってくるのでしょうか。

現在の大腸癌治療水準との違い

上記の腫瘍のbiologyの差の他に、切除から術後化学療法を開始するまでに時間がかかっていることや術後化学療法の完遂率が40%台と低いことも今回のASCOでの発表より前から言及されていた点でした。血球減少に悩まされて治療強度を保つのが難しかったようです。途中で化学療法完遂率をあげるためにプロトコル変更が行われましたが、(特に海外のオンコロジストから見て)治療強度の不足は否めなかったのではないでしょうか。

大腸癌治療の質という意味では10年以上前と今では大腸癌の術後化学療法に関する認識も大きく変わってきていますが、長寿の臨床試験であるだけにこの点を厳しく指摘するツイートもありました。

後治療への影響

化学療法群では初回再発後にR0再切除を目指した割合が60→53%と低く、治療も再発後はIRIベースが多くなっています。再発後にオキサリプラチンの治療を受けた割合は手術群で64%に対して化学療法群で44%だったようです(手術群でオキサリプラチンを受けたのが64%というのもやけに低い数字ですが)。初回再発後のR0切除率など後治療の積極性の差があったかもしれません。

また、すでに術後化学療法でオキサリプラチンを使ってしまっていたために、キーレジメンであるFOLFOXの治療期間が短くなってしまっていた可能性はあります。すでにケモが入ってるとR0切除を目指さず緩和化学療法に移行する抵抗感が低いというのは想像できます。となると初回再発のあとにFOLFOX+BevあるいはFOLFOXIRIなど強力な化学療法に挑むよりも早期に後方ラインの緩和的化学療法に移行してしまったなど主治医の判断に若干の影響を与え得ます。

つまり、術後化学療法歴が後治療の積極性の違いに影響したかもしれないという点が挙げられます。

主要評価項目はDFSである

この試験はOSの成績をもとに無効中止となったとのことですが、本来はこの試験の主要評価項目はDFSでした。DFSは有意に改善しているので、JCOG0603という臨床試験は主要評価項目をmetしているとも言えます。副次的評価項目を理由とした無効中止は勇み足だったのでは?という声です。

術後化学療法と再発後化学療法で共通のキーレジメンを使う場合はその術後化学療法の有効性に関する評価をDFSで測ってよいのかという問題もあります。DFSが良くてもキーレジメンを1つ使い切ってしまった状態から初回再発を迎えた場合は、Post Progression Survivalが悪化するリスクを孕んでいるからです。しかし、OSを主要評価項目とするには臨床試験でさらに大きなN数を集める必要が出てくるなど検出力低下に関する懸念もあり、このあたりは臨床試験の企画立案とのすり合わせが必要な難しい問題と言えそうです。

OSも悪かったわけではない

無効中止というインパクトも加わってDFSは良かったのにOSは…と語られがちな今回のJCOG0603ですが、OSはあくまで有意差無しです。4〜5年目の部分で生存曲線が少し開いているので5年生存率の差が目立っていますが、全体を通してみると化学療法が明らかに有害だったわけでもないのでは?と言えなくもない曲線です。

建設的に考えるなら、肝転移切除後の術後化学療法を全否定してしまうのではなく、ここから新しくどの層には有効でどの層に無効だったかを検討する次のクリニカルクエスチョンを立ててゆくことになるのでしょう。

実臨床に与える影響は

少なくとも次のガイドライン改訂では肝転移切除後の術後化学療法に関する記載は大きく変わるものと思います。しかし、上記のように様々な考えるべき点があることを考えると、この試験だけで実臨床が完全に方向転換してしまうわけではないかもしれません。海外の方ですが、Twitter上では興味深いアンケート結果もありました。

この演題は来月のBest of ASCO Japanの演題にも選ばれています。今年はWeb開催という形になっていますが、議論が盛り上がることは必至でしょうから、期待して待つことにします。

追記:別の注目演題のKEYNOTE-177についてもまとめました。

日記
#ASCO20の演題のうちJCOG0603に関する記事をアップして次はKEYNOTE-177と思っていましたが、ちょっと腰が重くて止まっていました。いろいろと見る人によって解釈が分かれるJCOG0603と違ってKEYNOTE-177は当初の予想どおりのポジティブ試験で、JCOG0603ほどTwitterで野次馬たちの意見がばらけること…


*1 J Clin Oncol 2006 4976-4982.
*2 PLoS One 2016 e0162400.